Anos após tomarem posse de Stilwater, os Third Street Saints deixaram de ser uma gangue de rua e se transformaram em uma marca conhecida, com tênis Saints, energéticos Saints e bonecos do Johnny Gat disponíveis na loja mais próxima. Mantendo o status de celebridades, os Saints são os reis de Stilwater. A Syndicate, uma lendária fraternidade do crime com membros espalhados pelo mundo todo, está de olho nos Saints e exige a sua parte. Após a sua recusa, Steelport será o cenário da batalha – uma metrópole com um passado glorioso, mas reduzida agora a uma cidade decadente sob o controle da Syndicate.